2017年05月19日　 （公財）東京都医学総合研究所, 福祉保健局

ユビキチン化基質をプロテアソームに運ぶ仕組み
_{疾患の発症機構解明につながることを期待}

（公財）東京都医学総合研究所・蛋白質代謝研究室の土屋光研究員、田中啓二所長、佐伯泰副参事研究員らは、細胞内におけるユビキチン鎖の使い分けを明らかにすると共に、プロテアソーム依存的なタンパク質分解の大部分がユビキチン選択的シャペロンCdc48/p97やRad23などのシャトル分子によって制御されていることを明らかにしました。研究成果は、2017年5月19日に米国科学誌『Molecular Cell』に掲載されました。

論文タイトル

In Vivo Ubiquitin Linkage-type Analysis Reveals that the Cdc48-Rad23/Dsk2 Axis Contributes to K48-linked Chain Specificity of the Proteasome

1.　研究の背景

ユビキチンは酵母からヒトまで保存された小さなタンパク質です。ユビキチンの主な役割は、標的となるタンパク質に「目印」として付加され　（ユビキチン化）、タンパク質の運命を決定することです。ユビキチンが目印として付加された不要なタンパク質や異常タンパク質はプロテアソーム　（※1）により認識され速やかに分解・除去されます。一方で、ユビキチンは膜タンパク質の輸送、細胞内の情報伝達、DNA損傷の修復などの目印にもなることがわかっており、多彩な機能を発揮することが近年分かってきました。ユビキチンの機能が損なわれるとがんや免疫疾患、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の発症につながると考えられており、ユビキチン研究は基礎研究だけでなく臨床面からも注目を集めています。
ユビキチンが細胞内で様々な現象の目印となることができる理由として、ユビキチンが多様な構造をとることがあげられます。ユビキチンは多くの場合、ユビキチン同士が連結することで数珠状のユビキチン鎖を形成します。ユビキチンには連結できる場所が8か所あるため、それぞれが異なる構造のユビキチン鎖（K6　鎖、K11鎖、K27鎖、K29鎖、K33鎖、K48鎖、K63鎖およびM1　鎖）を形成し、独自の目印として機能します。これらの異なる構造のユビキチン鎖はそれぞれ特有のデコーダータンパク質に識別され、下流の分子に情報が伝えられると考えられていますが、細胞内に数多く存在するデコーダータンパク質がどのタイプのユビキチン鎖を認識しているのか、どのように使い分けられているのかということはあまりよくわかっていませんでした。

2.　研究の概要

私たちはモデル生物である酵母の主要なユビキチン結合タンパク質について、細胞内でどの種類のユビキチン鎖を認識しているのか質量分析計を用いて網羅的に定量解析しました（図1）。その結果、それぞれのデコーダータンパク質に結合するユビキチン鎖の種類は機能と相関した選択性をもつことがわかりました。すなわちプロテアソーム分解に関与するユビキチン結合タンパク質はK48鎖、タンパク質輸送に関与するものはK63鎖に対して選択性をもつことがわかりました。一方で、オートファジーとMVB経路（※2）に関与するものはK48鎖とK63鎖の両方を認識できることがわかりました。プロテアソームの機能を低下させると、全てのユビキチン依存的経路が変動したことから、プロテアソームの活性はユビキチンネットワーク全体に影響を与えていることが明らかとなりました。
次に、プロテアソームによるタンパク質分解経路に着目しました。その結果、これまでプロテアソームはユビキチン化されたタンパク質を直接認識していると考えられていましたが、細胞内ではユビキチン依存的シャペロンのCdc48/p97（※3）とシャトリングタンパク質Rad23/Dsk2を介した間接的な経路が主要であることが初めて分かりました（図2）。

3.　今後の展望

ユビキチン・プロテアソーム系の破たんはガンや神経変性疾患と密接に関わっており、プロテアソームを標的とした阻害剤はすでに血液がん治療薬として用いられています。ユビキチン結合タンパク質はヒトでは150種類以上と多様であり、ユビキチン結合タンパク質が繋ぐユビキチンネットワークの解明は、将来的に疾患の発症機構解明や薬剤開発の基盤となることが期待されます。

用語説明

※1）プロテアソーム
細胞内の不要なタンパク質を分解する巨大な酵素複合体。ユビキチンが付加されたタンパク質を選択的に分解することにより様々な生命現象を制御している。
※2）MVB経路
小胞輸送により他のオルガネラなどからタンパク質がMVBs （multivesicular bodies）に送りこまれ、リソソームに輸送されるタンパク質の輸送経路。
※3）Cdc48/p97
Cdc48/p97はAAA+タイプのユビキチン選択的シャペロン分子である。小胞体関連タンパク質分解経路などのタンパク質品質管理に関与することがしられている。

※別紙　図1.図2.（PDF：374KB）

問い合わせ先 公益財団法人　東京都医学総合研究所 ＜研究に関すること＞ 蛋白質代謝研究室 電話　03-5316-3100　（内）2220 ＜東京都医学総合研究所に関すること＞ 事務局研究推進課 電話　03-5316-3109